...

Πολυανθεκτικά μικρόβια 2014: θεραπευτική προσέγγιση

by user

on
Category: Documents
14

views

Report

Comments

Transcript

Πολυανθεκτικά μικρόβια 2014: θεραπευτική προσέγγιση
Πολυανθεκτικά
Μικρόβια 2014
Θεραπευτική
Προσέγγιση
Ελένη Γιαμαρέλλου
27 Σεπτεμβρίου 2014
Ένας Έλληνας Ασθενής με Λοίμωξη στη ΜΕΘ
• Ασθενής 70 ετών, με γνωστή ΧΑΠ, μεταφέρεται από Οίκο
Ευγηρίας στο Νοσοκομείο με δύσπνοια λόγω πνευμονίας από
εισρόφηση
• Αναφέρονται 3 ακόμη νοσηλείες το 2012 λόγω οξείας
πυελονεφρίτιδας και πνευμονίας
• Αέρια εισόδου: PO2 45, PCO2 67
• Μεταφορά στη ΜΕΘ, διασωλήνωση και μηχανικός αερισμός
• Ακτινογραφία θώρακος επί κλίνης: πύκνωση αριστερού άνω
και κάτω λοβού
• Έναρξη πιπερακιλλίνης/ταζομπακτάμης
Ένας Έλληνας Ασθενής με Λοίμωξη στη ΜΕΘ
• Την 3η ημέρα νοσηλείας, και ενώ η κατάσταση του ασθενούς
επιδεινώνεται (Θ=39,5°C) στην καλλιέργεια βρογχικών
εκκρίσεων: Klebsiella pneumoniae >105 cfu/ml.
• Αλλαγή θεραπείας σε Μεροπενέμη 1g x3 IV και Αμικασίνη
500mg x2 IV
• Την 4η ημέρα νοσηλείας → Αντιβιόγραμμα με τις ακόλουθες
ευαισθησίες:
• Μεροπενέμη 16μg/ml (A)
• Αμικασίνη >32μg/ml (A)
• Γενταμικίνη 4μg/ml (E)
• Κολιστίνη 8μg/ml (A)
• Τιγεκυκλίνη 4μg/ml (I)
• Φωσφομυκίνη 64μg/ml (E)
Τι πρέπει να
χορηγηθεί στον
ασθενή?
Enterococcus
E
Staph aureus
S
Klebsiella pneumoniae
K
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa
Enterobacter cloacae
A
Υψηλή
θνητότητα που
φτάνει το 75%
P
E
CID 2009:48:1
Κεντρικό Εργαστήριο Δημόσιας Υγείας
Αποτελέσματα Αιμοκαλλιεργειών Παθολογικών Τμημάτων
Ιούλιος-Δεκέμβριος 2013
Αντιβιοτικό
E. coli
(No. 490)
K. pneumoniae
(No. 230)
P. aeruginosa
(No. 180)
Enterobacter
(No. 95)
Amox/clav
25%
47%
-
97%
Cefoxitin
8%
43%
-
80%
Ceftazidine
11%
46%
32%
31%
Imipenem*
-
34%
37%
12%
Gentamicin
12%
17%
33%
0%
Amikacin
2%
26%
26%
3%
Piperacillin/Tazo
7%
48%
22%
33%
Ciprofloxacin
31%
47%
-
-
*ισχύει και για μεροπενέμη και ντοριπενέμη
Whonet 2013
Κεντρικό Εργαστήριο Δημόσιας Υγείας
Αποτελέσματα Αιμοκαλλιεργειών Χειρουργικών Τμημάτων
Ιούλιος-Δεκέμβριος 2013
Αντιβιοτικό
E. coli
(No. 53)
K. pneumoniae
(No. 66)
P. aeruginosa
(No. 30)
Enterobacter
(No. 22)
Amox/clav
23%
72%
-
90%
Cefoxitin
8%
70%
-
80%
Ceftazidine
13%
64%
33%
46%
Imipenem*
-
56%
46%
9%
Gentamicin
13%
19%
37%
4%
Amikacin
0%
40%
27%
9%
Piperacillin/Tazo
4%
70%
42%
38%
Ciprofloxacin
40%
70%
-
-
*ισχύει και για μεροπενέμη και ντοριπενέμη
Whonet 2013
Το Ελληνικό Χάος…
Κεντρικό Εργαστήριο Δημόσιας Υγείας
Αποτελέσματα Αιμοκαλλιεργειών από ΜΕΘ
Ποσοστά Αντοχής Ιούλιος-Δεκέμβριος 2013
K. pneumoniae
(Νο 212)
P. aeruginosa
(Νο 184)
A.baumannii
(Νο 158)
Κεφταζιδίμη
80%
41%
100%
Μεροπενέμη
70%
56%
96%
Γενταμικίνη
-
35%
94%
Αμικασίνη
43%
44%
89%
Σιπροφλοξασίνη
80%
-
99%
Πιπερακιλλίνη/
Ταζομπακτάμη
84%
23%
100%
Είδος Αντιβιοτικού
A. Vatopoulos 2013
Παράγοντες Κινδύνου για Αποικισμό με Στελέχη
Klebsiella pneumoniae που παράγουν Καρμπαπενεμάσες
 Προηγηθείσα
χορήγηση (τελευταίο 6μηνο) ή παρούσα χρήση
αντιβιοτικών:
• Καρμπαπενέμες
• Αναστολείς
• Φθοριοκινολόνες
 Νοσηλεία
σε νοσοκομείο (τελευταίο χρόνο)
 Παραμονή
στο νοσοκομείο >5 ημέρες
 Προηγηθείσα
 Παραμονή
 Νοσηλεία
ή παρούσα νοσηλεία σε ΜΕΘ
σε Κέντρο Αποκατάστασης
σε θάλαμο με γνωστό φορεία
Clin Microbiol Infect 2012;18:439
JAC 26/8/2012
Υπάρχει Θεραπεία?
Τα Διαθέσιμα Αντιβιοτικά
για τα XDR Gram-αρνητικά βακτήρια
Pseudomonas aeruginosa • Colistin
(MBL+, KPC+)
• Fosfomycin
Klebsiella pneumoniae
(ESBL+, MBL+, KPC+)
•Colistin
•Tigecycline
•Fosfomycin
•Γενταμικίνη ή Αμικασίνη
• Colistin
Acinetobacter baumannii
• Tigecycline
Κολιστίνη: Πρώτη απομόνωση το 1950(!)
Το Αντιμικροβιακό της Φάσμα


Είναι εξ ορισμού δραστική in vitro έναντι:

Εντεροβακτηριακών

Pseudomonas aeruginosa

Acinetobacter spp.
Δεν είναι δραστική in vitro έναντι:

Σταφυλοκόκκων

Στρεπτοκόκκων

Αναερόβιων

Εντεροκόκκων
Περιλαμβάνονται
MDR και XDR
στελέχη
Martis N, et al. Journal of Infection 2014;69:1-12
Ανασκόπηση της Κλινικής Εμπειρίας
Αποτελέσματα της Θεραπείας με Κολιστίνη σε Λοιμώξεις
από XDR ή MDR στελέχη A.baumannii και P.aeruginosa

Μεταξύ 1999-2005: 10 αναδρομικές μη συγκριτικές
μελέτες με 331 ασθενείς

Σε ΜΕΘ: >280 ασθενείς, πνευμονία: 202 (100 VAP)

Κλινική ανταπόκριση:
25%-71%

Μικροβιολογική εκρίζωση:
33%-67%

Θνητότητα:
29%-62%

Νεφροτοξικότητα:
0%-37%
Σε 70%-100%
Όμως…
Συγχορήγηση Ιμιπενέμης
Τα Μειονεκτήματα των Μελετών με Κολιστίνη
1.
Αναδρομικές μη συγκριτικές μελέτες
2.
Ανομοιογένεια λοιμώξεων
3.
Ποικίλη δοσολογία
4.
Άγνωστες οι ακριβείς ευαισθησίες (MIC)
5.
Χωρίς παρακολούθηση για την ανάπτυξη αντοχής
κατά τη θεραπεία
6.
Συγχορήγηση άλλων αντιβιοτικών (κυρίως
ιμιπενέμη) χωρίς να διευκρινίζονται οι
ευαισθησίες στα «άλλα αντιβιοτικά»
Κλινική Αποτυχία με την Κολιστίνη:
47,2%
Γιατί τόσο Υψηλό
Ποσοστό?
Inferior Clinical Efficacy of Colistin
Why?
•
Suboptimal dosing regimen of the drug ?

•
Multivariate analysis of survival data showed that a lower total daily
dosage of intravenous colistin was associated with increased mortality
(Falagas ME, et al. Int J Antimicrob Agents 2010; 35:194 – 199).
Delay in attaining an efficacious drug concentration ?

•
Necessity to give a loading dose (Plachouras D, et al. Antimicrob
Agents Chemother 2009; 53:3430 –3436)
Optimal dosing regimen ?

Once daily, twice daily or three times daily?
Η Κολιστίνη (Πολυμυξίνη Ε)
Σε φιαλίδια που περιέχουν 1εκ. iu
Προσοχή: η Κολιστίνη είναι προφάρμακο!
1mg Colistimethate Sodium (CMS)=12.500 iu
1mg colistin base activity=33.250 iu
Η Δοσολογία: συνήθως σήμερα
συνταγογραφείται
3 εκ. x3 IV
Μια Ελληνική Μελέτη
Plachouras D, et al. AAC 2009;53:3430
 Μετά από χορήγηση 3εκ. IU: ο χρόνος ημισείας ζωής
ευρέθη 14,4 ώρες έναντι 2,5 ωρών.
 Τα επίπεδα στο αίμα μετά την α’ δόση (3εκ IU) πολύ
χαμηλά (≤0,6μg/ml) γεγονός που οδηγεί σε θεραπευτική
αποτυχία και ανάπτυξη αντοχής, αφού τα όρια
ευαισθησίας είναι 2μg/ml.
Είναι Δυνατόν να Αυξηθεί η
Δραστικότητα της Κολιστίνης με
Βελτίωση In Vivo των PK/PDs?
ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΑ ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ
ΚΟΛΙΣΤΙΝΗΣ
ΔΟΣΗ ΦΟΡΤΙΣΗΣ (MU)
Σε όλους τους ασθενείς
(ανεξαρτήτως νεφρικής
λειτουργίας)
Σωματικό Βάρος/7.5 ~ 9 -10 MU
(Μέγιστη επιτρεπόμενη δοσολογία: 10 MU)
S.O.S : Επόμενη δόση στις 24 ώρες
ΔΟΣΗ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ (MU)
Ασθενείς χωρίς
νεφρική
υποκατάσταση
a
(CrCL /10)+ 2 χορηγούμενη σε 2-3 δόσεις
Μικρότερη τιμή από ιδανικό ή πραγματικό βάρος σε kg
Garonzik et al, AAC 2011(modified)
ΑΙΜΟΚΑΘΑΡΣΗ (HD)
Δόση για επίτευξη επιπέδων colistin ~ 2 mg/L
Δόση φόρτισης και μετά από 24 ώρες
(Σωματικό Βάρος/7.5) ~ 9-10 MU
Ημέρα που δεν
υποβάλλεται σε
αιμοκάθαρση
Ημέρα συνεδρίας
1 MU q12h
+50% ημερήσιας δόσης, εάν χορηγηθεί προς το
τέλος συνεδρίας
+30% ημερήσιας δόσης, εάν χορηγηθεί μετά το
τέλος συνεδρίας
 Τόσο CMS ,όσο colistin καθαίρονται με την αιμοκάθαρση
Garonzik et al, AAC 2011 & ECCMID 2013
Δοσολογία CVVHDF
Δόση για επίτευξη επιπέδων colistin ~ 2 mg/L
Δόση φόρτισης (Σωματικό Βάρος/7.5)
~ 9-10 MU
και μετά από 24 ώρες
Συνεχή φλεβοφλεβική
αιμοδιαδιήθηση
(CVVHDF)
5 MU q12h
(Χορήγηση 12 ΜU ημερησίως?)
Garonzik et al, AAC 2011 & ECCMID 2013
Συμπερασματικά
• Χορήγηση δόσης φόρτισης 9 -10 MU σε όλους τους
ασθενείς ανεξαρτήτως νεφρικής λειτουργίας
• Δόση συντήρησης μετά από 24 ώρες από δόση φόρτισης
• Δόση συντήρησης: 4.5 MU q12h σε CrCL >70 ml/min
• Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια: (CrCL/10)+2
χορηγούμενη σε 2-3 δόσεις
• Σε ασθενείς με αιμοκάθαρση : 1MU q12h και
συμπληρωματική δόση (0,5ΜU) την ημέρα συνεδρίας
• Σε ασθενείς σε CVVHDF χορήγηση 5 - 6 MU q12h
Η Αποτελεσματικότητα της Εισπνεόμενης
Κολιστίνης στην VAP
Ως
Συμπλήρωμα
της
Ενδοφλέβιας
Θεραπείας
στη VAP
• Δίδεται: 500.000-1.000.000/8ωρο
• Προσφάτως προτείνεται: 5εκ. iu ανά 8ωρο!
• Αντικρουόμενα αποτελέσματα
• Εντούτοις πρέπει να δίδεται σε συνδυασμό με
παρεντερική χορήγηση
• S.O.S.: Απαιτείται ειδικός Νεφελοποιητής
Vibrating-mesh nebulizer (Aeroneb)
Η Παγκόσμια Εμπειρία από την Ενδοκοιλιακή και
Ενδοραχιαία Χορήγηση της Κολιμυκίνης σε
Μηνιγγίτιδα από Πολυανθεκτικό Acinetobacter

83 περιστατικά σε 81 ασθενείς (71 σε ενήλικες και 10 σε
παιδιά)

Η μέση δόση τοπικής χορήγησης κολιστίνης ήταν 125 000 IU
(εύρος: 20 000 IU - 500 000 IU στον ενήλικο πληθυσμό)

Ο μέσος χρόνος χορήγησης ΙVT/ITH colistin ήταν 18.5 ημέρες

Ο μέσος χρόνος αποστείρωσης του ΕΝΥ ήταν 4 ημέρες

Κλινική επιτυχία σε ποσοστό 89%

Ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 11%
(κυρίως χημική μηνιγγίτιδα/κοιλιΐτιδα)
Karaiskos I, et al. IJAA 2013;41:499-508
Κολιστίνη:
Η Κλινική Εμπειρία
• Εφόσον πρόκειται για Pseudomonas aeruginosa ή
Acinetobacter baumannii φαίνεται ότι η
μονοθεραπεία επαρκεί
• Εφόσον πρόκειται για Klebsiella pneumoniae που
παράγει καρμπαπενεμάσες τότε είναι απαραίτητος
ο συνδυασμός
Με ποιο Αντιβιοτικό να γίνει Συνδυασμός?
In vitro activity of drug combinations against
KPC-Kp
Carbapenem combinations
Other combinations
N=4
N=58*
N=9
N=16
N=268
N=12
* Προϋπόθεση η ευαισθησία στην κολιστίνη
Bratu 2005, Pankey 2011, Pournaras 2011, Souli 2011, Wiskirchen 2011, Le J 2011
Jernigan 2012, Samonis 2012, Lee J 2013, Hong 2013
Συνδυασμός της Κολιστίνης με
Καρμπαπενέμες!
Είναι δυνατό να Θεραπευτεί
με Καρμπαπενέμες
Λοίμωξη από Klebsiella pneumoniae
που παράγει Καρμπαπενεμάσες?
Κλινικές Μελέτες Λοιμώξεων από Klebsiella
pneumoniae που παράγουν Καρμπαπενεμάσες

34 μελέτες

298 ασθενείς

161 με λοίμωξη από στελέχη KPC(+)

140 με λοίμωξη από στελέχη MBL(+)

244 βακτηριαιμίες

32 VAP
Tzouvelekis LS, et al. Clin Microbiol Rev 2012;25:682
Αποτέλεσμα Θεραπείας σε 294 Λοιμώξεις* από Klebsiella pneumoniae
που παράγουν Καρμπαπενεμάση
Θεραπευτικό Σχήμα
60
N=56
•
A: συνδυασμός 2 δραστικών in vitro
αντιβιοτικών εκ των οποίων το ένα είναι
καρμπαπενέμη με MIC ≤4μg/ml: 8.3%**
•
B: συνδυασμός 2 δραστικών in vitro
αντιβιοτικών χωρίς καρμπαπενέμη: 29%
•
C: μονοθεραπεία με αμινογλυκοσίδη:
24%
•
D: μονοθεραπεία με καρμπαπενέμη
(MIC ≤4μg/ml): 25%
•
E: μονοθεραπεία με τιγεκυκλίνη: 35.7%
•
F: μονοθεραπεία με κολιστίνη: 47.2%
•
G: ακατάλληλη θεραπεία: 54%
Αποτυχία
Failure(%)
(%)
N=72
40
N=14
N=62
N=36
N=21
20
N=36
0
A
B
C
D
E
F
Treatment regimen
*70% βακτηριαιμίες, 20% VAP+HAP
A vs B p=0.02
A vs E p=0.03
A vs F p<0.0001
A vs G p<0.0001
B vs G p=0.014
C vs G p=0.04
D vs G p=0.03
G
** Ποσοστά Αποτυχίας
Tzouvelekis LS, et al. Clin Microbiol Rev 2012;25:682
Αποτυχία (%)
Αποτέλεσμα Θεραπείας σε Λοιμώξεις από
Klebsiella pneumoniae που παράγουν καρμπαπενεμάσες
N=64
N=29
1 δραστικό
αντιβιοτικό
Κανένα δραστικό
αντιβιοτικό
N=56
> 1 δραστικό
αντιβιοτικό
Modified from: Tzouvelekis L S et al. Clin. Microbiol. Rev. 2012;25:682-707
Επιβίωση σε ασθενείς με Βακτηριαιμία από
Klebsiella pneumoniae που παράγουν καρμπαπενεμάσες
Επιβίωση
> 1 δραστικό αντιβιοτικό (103 ασθ)
1 δραστικό αντιβιοτικό (72 ασθ)
Κανένα δραστικό αντιβιοτικό (12 ασθ)
Daikos GL, et al. 2014;58:2322
Αποτελέσματα επιβίωσης από 79 ασθενείς με
Βακτηριαιμία από στελέχη Klebsiella pneumoniae με
παραγωγή καρβαπενεμάσης
Συνδυασμός καρβαπενέμης με:
In vitro δραστικό φάρμακο
Καρβαπενέμη
MIC (μg/ml)
Αριθμός ασθενών
Θνητότητα %
επιβίωση/θάνατος
In vitro μη δραστικό φάρμακο
Αριθμός ασθενών
επιβίωση/θάνατος
Θνητότητα %
≤8
25/6
19.3
5/7
58.3
>8
20/11
35.5
4/2
33.3
Daikos GL, et al. Antimicrob Agents Chemother 2014, 58(4):2322
Tumbarello M, et al. CID 2012;55:943
Θνητότητα ασθενών με βακτηριαιμία από
Klebsiella pneumoniae που παράγουν καρμπαπενεμάσες
σύμφωνα με το Θεραπευτικό Σχήμα
Θεραπευτικό Σχήμα
Θανόντες/Επιζώντες
Θνητότητα
Μονοθεραπεία
25/21
54.3%
2 αντιβιοτικά
23/33
41.1%
3 αντιβιοτικά
4/19
17.4%
TIG + COL + MER
2/14
12.5%
TIG + GENT + MER
1/5
16.7%
Tumbarello M et al. Clin Infect Dis. 2012;55:943-950
Kaplan Meier Curves of Survival Propability of
Patients with KPC BSIs According to Treatment
P=0.002
Tumbarello M et al. Clin Infect Dis. 2012;55:943-950
Οι Συνδυασμοι με άλλα Αντιβιοτικά Έναντι Στελεχών
Klebsiella pneumoniae που παράγουν Καρβαπενεμάσες:
Η Θέση των Καρμπαπενεμών
Συμπεράσματα
1. Για τα στελέχη Klebsiella pneumoniae VIM(+) ή KPC(+) με MIC στις
καρμπαπενέμες ≤8μg/ml φαίνεται ότι είναι απαραίτητος ο
συνδυασμός της μεροπενέμης σε μεγάλη δόση (2g x3 ή x4) και σε
παρατεταμένη έγχυση 3 ωρών με άλλο δραστικό in vitro
αντιβιοτικό, π.χ. γενταμικίνη ή τιγεκυκλίνη ή κολιστίνη.
2. Εφόσον η MIC στη μεροπενέμη είναι >8μg/ml η χορήγησή της
είναι απαγορευτική. Στην περίπτωση αυτή πρέπει να χορηγούνται
δύο άλλα δραστικά in vitro αντιβιοτικά και όχι μονοθεραπεία.
Αλγόριθμος της Θεραπείας Λοιμώξεων από
Klebsiella pneumoniae* που παράγουν καρμπαπενεμάσες
Ελάχιστη Ανασταλτική Πυκνότητα στην Μεροπενέμη**
≤8 μg/ml
Ευαισθησία σε
αμινογλυκοσίδη
Καρμπαπενέμη
+
Αμινογλυκοσίδη
>8 μg/ml
Αντοχή σε
αμινογλυκοσίδες
Ευαισθησία
σε κολιμυκίνη
Καρμπαπενέμη
+
Κολιμυκίνη
* και άλλα εντεροβακτηριακά
** ή Ντοριπενέμη ή Ιμιπενέμη
Ευαισθησία σε
αμινογλυκοσίδη
Αντοχή σε
κολιμυκίνη
Καρμπαπενέμη
+
Τιγεκυκλίνη ή
άλλο δραστικό
αντιβιοτικό
Αμινογλυκοσίδη
+
Άλλο δραστικό
αντιβιοτικό
Αντοχή σε
αμινογλυκοσίδες
Ευαισθησία
σε κολιμυκίνη
Κολιμυκίνη
+
Άλλο
δραστικό
αντιβιοτικό
Αντοχή σε
κολιμυκίνη
Συνδυασμός
άλλων
δραστικών
αντιβιοτικών
Daikos GL, et al. Expert Rev Anti Infect Ther 2012;10:1393-404
Πολυμυξίνες και Νεφροτοξικότητα
15% - 58%
(0%!)
• Λιγότερο τοξικές από ότι είχαν θεωρηθεί στην παλαιή βιβλιογραφία
• Δεν υπάρχει διαφορά μεταξύ πολυμυξίνης Β και Κολιστίνης
• Εντούτοις χρησιμοποιούνται διαφορετικοί ορισμοί νεφροτοξικότητας
Κολιστίνη: Παράγοντες Κινδύνου για την
Εκδήλωση Νεφροτοξικότητας

Σύγχρονη χορήγηση άλλων νεφροτοξικών φαρμάκων
(αμινογλυκοσίδες, διουρητικά)

Υποαλβουμιναιμία

Τρόπος χορήγησης (ανά 24ωρο αντί ανά 8ωρο)

Διάρκεια θεραπείας
Η Νεφροτοξικότητα μετά τη Διακοπή της
Κολιστίνης είναι Αυτοπεριοριζόμενη!
Rev Assoc Med Pract 2010;56:752-8
Η Χειρότερη Ανεπιθύμητη Ενέργεια
Ο κύριος παράγοντας κινδύνου:
Η διάρκεια της θεραπείας >15 ημέρες
Plachouras D, Kontopidou F, Giamarellou H. CMI 2011;17:E9
Prevalence of use of polymyxins and/or tigecycline (percentage of
hospitalised patients receiving any of these antibacterials),
ECDC PPS 2011- 2012
Klebsiella
pneumoniae:
Colistin
Resistance rate
in Greece
25%-35%
Οι Αυστηρές Ενδείξεις-Οδηγίες Εμπειρικής
Χορήγησης της Κολιστίνης

Σε νοσοκομειακή λοίμωξη (εντός ή εκτός ΜΕΘ)
εφόσον συνυπάρχουν παράγοντες κινδύνου για XDR
Gram-αρνητικά βακτήρια:
●
Γνωστός αποικισμός με XDR βακτήρια
●
Προηγηθείσα VAP
●
Προηγηθείσα θεραπεία με καρβαπενέμες
●
Επιλοίμωξη κατά τη χορήγηση μιας καρμπαπενέμης
●
Προηγηθείσα νοσηλεία στη ΜΕΘ
Για να Διασωθεί η Κολιστίνη…
…Μετά τα Αποτελέσματα των Καλλιεργειών
«Απαιτείται Αποκλιμάκωση»
σε άλλο παλαιότερο αντιβιοτικό
εφόσον επιτρέπεται από το αντιβιόγραμμα
Τι σημαίνει Αποκλιμάκωση?

Η Εφαρμογή Αποκλιμάκωσης μετά τη λήψη του
αποτελέσματος των Καλλιεργειών αφορά σε:
i.
Χορήγηση αντιβιοτικών στενότερου φάσματος
ii.
Μείωση του αριθμού των χορηγούμενων αντιβιοτικών
iii. Έγκαιρη διακοπή των αντιβιοτικών
Morel et al. Crit Care 2010;14:R225
Εφαρμογή Αποκλιμάκωσης σε 143 Ασθενείς με VAP
De-escalation No de-escalation
Αριθμός
ασθενών (143)
58
87
Θνητότητα 28
ημερών
12 %
43.5%
p<0.05
Παραμονή στη
ΜΕΘ (ημέρες)
17.2 ± 1.2
22.7 ± 6.3
p<0.05
No influence in relapse rates
Giantsou E. et al Intensive Care Med 2007;33:1533
Τιγεκυκλίνη:
Ένα όπλο εναντίων των
πολυανθεκτικών
νοσοκομειακών
παθογόνων?
Ελένη Γιαμαρέλλου
27 Σεπτεμβρίου 2014
Τιγεκυκλίνη:
Το Αντιμικροβιακό Φάσμα
Ευρέως φάσματος
δραστικότητα in vitro:
Αερόβια
Επιπλέον Δραστική in vitro έναντι
πολυανθεκτικών βακτηρίων:
 ESBL (+) E. coli και Klebsiella
 Escherichia coli
 Klebsiella spp

 Klebsiella spp

 Enterobacter spp
 Acinetobacter spp

 Staphylococcus spp
 Enterococcus spp
 Streptococcus pneumoniae
Αναερόβια
 Bacteroides fragilis

spp
Acinetobacter ανθεκτικά στις
Καρμπαπενέμες
Klebsiella pneumoniae που
παράγει Καρμπαπενεμάσες
MRSA: Ανθεκτικοί στη
Μεθικιλλίνη Χρ.
Σταφυλόκοκκοι
VRE: Ανθεκτικοί στη
Βανκομυκίνη Εντερόκοκκοι
Tygacil ΠΧΠ, H. Giamarellou et al. AAC, 2006
In vitro Δραστικότητα της Τιγεκυκλίνης Έναντι Ελληνικών
Πολυανθεκτικών Στελεχών Klebsiella pneumoniae
Percent Resistant (No. 684)
Tigecycline
7%
Amikacin
41%
Aztreonam
72%
Ceftazidime
72%
Imipenem
61%
Ciprofloxacin
69%
Colistin
13%
Papaparaskevas J, et al. Diagn Microbiol Infect 2010
• Δραστική in vitro έναντι πολυανθεκτικών Acinetobacter
και Klebsiella pneumoniae ανθεκτικής και στην γ’ γενεά
των κεφαλοσπορινών και στις καρβαπενέμες
• Δεν είναι δραστική στην Pseudomonas aeruginosa και
στα στελέχη Proteus-Providencia spp.
Η Τιγεκυκλίνη Έχει Εγκριθεί:
Στις ΗΠΑ
• Επιπλεγμένες λοιμώξεις μαλακών μορίων
• Επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις
• Πνευμονία της κοινότητας
Στην Ευρώπη
• Επιπλεγμένες λοιμώξεις μαλακών μορίων
• Επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις
Γιατί όχι σε Λοιμώξεις από Πολυανθεκτικά Βακτήρια?
Πολυκεντρική, μη Παρεμβατική Μελέτη Παρατήρησης
(1/9/2006 έως 30/3/2010)
Τιγεκυκλίνη: Αποτελέσματα Θεραπείας
επί 1025 Ασθενών από 137 Γερμανικά Κέντρα
Επιτυχές Θεραπευτικό Αποτέλεσμα
Περιτονίτιδα
75,4%
Μαλακά μόρια
82,2%
Άλλες λοιμώξεις
71,4%
Μεικτές λοιμώξεις
66,7%
Χειρουργική παρέμβση
74,8%
APACHE II ≥15
72,3%
Σύνολο επιτυχίας
74,2%
Chemotherapy 2012; 58: 282
Τιγεκυκλίνη: Tygacil
Ανεπιθύμητες Ενέργειες
• 1415 ασθενείς έλαβαν Τιγεκυκλίνη στη Φάση 3
• 20% αυτοπεριοριζόμενη ναυτία
• 14% αυτοπεριοριζόμενοι έμετοι
-Μείωση με τη λήψη τροφής
-Υποχώρηση συνήθως μετά
την 3η ημέρα θεραπείας
• 5% διακοπή θεραπείας λόγω παρενεργειών
ΠΧΠ Tygacil
Τιγεκυκλίνη: Αλληλεπιδράσεις
και Ειδικοί Πληθυσμοί

Δεν αλληλεπιδρά με το κυτόχρωμα P450.

Πιθανή παράταση του INR σε συγχορήγηση με per os αντιπηκτικά

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή δοσολογίας σε νεφρική
ανεπάρκεια, αιμοκάθαρση, αιμοδιήθηση

Προσοχή σε ασθενείς με ηπατική νόσο σταδίου Child Pugh III.
Μειωμένη δοσολογία αν είναι αναγκαία η χορήγηση.

Προσοχή στη μείωση των αιμοπεταλίων

Προσοχή στην πιθανή πτώση των τιμών του Ινωδογόνου!
1. Tygacil ΠΧΠ, 2. Pieringer et al(2010). Annals of hematology, 89(10), 1063–4.
Αποτελεσματικότητα της Τιγεκυκλίνης σε 77 Σοβαρές
Λοιμώξεις από Klebsiella pneumoniae που παράγουν
Καρμπαπενεμάσες*
Αποτυχία
Τιγεκυκλίνη μονοθεραπεία(24)
45.8%
Τιγεκυκλίνη + Κολιστίνη(33)
15%
Τιγεκυκλίνη + Αμινογλυκοσίδη(14)
0%
Τιγεκυκλίνη + Καρβαπενέμη(6)
33%
* Δεδομένα από 35 κλινικές μελέτες
Tzouvelekis LS, et al. Clin Microbiol Rev 2012;25:682
Άρα, στη ΜΕΘ
Ποτέ Μονοθεραπεία με Τιγεκυκλίνη…
…σε Λοιμώξεις από Klebsiella pneumoniae
που παράγουν Καρβαπενεμάσες
Προσοχή
 Xαμηλά επίπεδα της τιγεκυκλίνης στον ορό μετά το
θεραπευτικό σχήμα ρουτίνας: 50mg/12ωρο (μετά από
φόρτιση 100mg)
 Έχουν περιγραφεί κατά την θεραπεία βακτηριαιμίας από
Acinetobacter επιλοιμώξεις με Acinetobacter baumannii
ανθεκτικό στην τιγεκυκλίνη
 Προτείνεται υψηλότερη δοσολογία: φόρτιση 200mg και
150mg/12ωρο (ή 200mg/12ωρο!) εφόσον η MIC ≥0,5μg/ml
 Προσοχή στη μείωση του Ινωδογόνου
• The 1 st Revival of an Old
Antibiotic after Colistin!
• No Clinical Experience in
Multi-Drug Resistant
Pathogens!
In Vitro Activity of Fosfomycin Against blaKPC-Containing
Klebsiella pneumoniae Isolates, Including Strains
non-Susceptible to Tigecycline and/or Colistin
68 USA strains: 93% susceptible*
• MIC50= 16μg/ml, MIC90= 64μg/ml
75 Greek XDR strains: 92% susceptible
• MIC50 = 32μg/ml, MIC90 = 128μg/ml
* CLSI: Sensitive ≤64μg/ml
EUCAST: Sensitive ≤32μg/ml
Endimiani A, et al. AAC 2010;54:526-9
Falagas ME, et al. IJAA 2010;35:240
In vitro Interactions of Fosfomycin with other
Antimicrobial Agents against MDR Enterobacteriaceae :
Conclusions out of four studies
1.
Never Antagonism
2.
Synergy with Carbapenems in 30% to 78% of
KPC(+) K. pneumoniae
3.
~35% synergistic results with colistin and
tigecycline
4.
Unpredictable results with aminoglycosides,
cephalosporins and ciprofloxacin
Souli M, et al. AAC 2011;55:2395
Kastoris AC, et al. Eur J Clin Pharmacol 2010;66:359
Samonis B, et al. EJCMID 25 June 2011
Monden K, et al. J Infect Chemother 2002;8:218
Φωσφομυκίνη: Η Ελληνική Εμπειρία σε
Νοσηλευόμενους Ασθενείς στη Μονάδα Εντατικής
Θεραπείας με PDR ή XDR Παθογόνα
 52 ασθενείς: βακτηριαιμία 50%, VAP 32%, CIAI 24%, UTI 4%
 40% σε σηπτικό shock και 60% σε σήψη [μέσο APACHE II (SD) 19.8 (7.6)]
 24g φωσφομυκίνης ημερησίως πάντα σε συνδυασμό με κολιμυκίνη
(72%), τιγεκυκλίνη (40%), καρμπαπενέμη (24%), αμινογλυκοσίδη (32%)
 30 ασθενείς με PDR ή XDR K. pneumoniae
 Τη 14η ημέρα:
• Επιτυχία→ 54.2%
• Κλινική αποτυχία → 33.3%
H. Giamarellou and the Hellenic Study Group
of “Infections in ICU”
• Απροσδιόριστο αποτέλεσμα → 6.3%
• Εκρίζωση του παθογόνου → 56%
• Ανάπτυξη αντοχής → 6.3%
• Θνητότητα την 28η ημέρα → 37.5%
Pontikis K, et al. IJAA 2014;43:52-59
A Last Hope?
Double-Carbapenem Therapy for CarbapenemaseProducing Klebsiella pneumoniae:
A Revolutionary Approach
The Rational of the Idea
 Ertapenem is the least active carbapenem against
KPCs because the enzyme has the highest affinity
for ertapenem possibly serving as a suicide
inhibitor permitting higher levels of doripenem to
be present in the vicinity of pathogen.
Bulik CC, Nikolaou DP. AAC 2011;55:3002
 DC therapy: Ertapenem 1 g, 1 h infusion every 24 h, followed 1 h
later by 2 g meropenem every 8 h in 3-hour infusion
 Type of Infection: Bacteremia (5/14) and UTI (9/14)
Sepsis 10,
Severe Sepsis 2,
Septic Shock 2
PDR 8,
XDR 6
 Apparent clinical and microbiologic success on the DC regimen was
observed in all pts by day 14, while on follow-up on Day 28 two
clinical and two microbiological recurrences in patients with stool
colonization and UTIs were observed
Karaiskos et al. ICAAC 2013 K-186
Giamarellou H et al. AAC; 2013: 57: 2388
Την Εποχή του Τέλους των Αντιβιοτικών:
Ποιες είναι οι Κατάλληλες και Απαραίτητες Δράσεις
ώστε να Μειωθεί η Αντοχή και να Εξασφαλιστεί
η Μέγιστη Δραστικότητα των Αντιβιοτικών?

Στοχευμένη αντιμικροβιακή θεραπεία (= Καλλιέργειες!)

Γνώση των ποσοστών αντοχής σε κάθε νοσοκομείο και ΜΕΘ

Γνώση των παραγόντων κινδύνου για πολυανθεκτικά παθογόνα

Εφαρμογή σωστών PK/PDs

Εφαρμογή ΑΠΟΚΛΙΜΑΚΩΣΗΣ

Κατάλληλη διάρκεια θεραπείας (Βραχείες θεραπείες + Υψηλή δοσολογία)

Εφαρμογή Στρατηγικής Ορθολογικής Συνταγογραφίας των Αντιβιοτικών
(Antibiotic Stewardship)

Έλεγχος Λοιμώξεων (Infection Control)
• A strategy in which the infectious diseases
specialist provides regular advice
without any specific request
from the attending intensive care physician
is possible, considering that more than half of
patients suffering critical illness receive at least
one antibiotic during their stay in the ICU.
ICU Management 2010, Volume 10, Issue 3
“Μικροβιακή Αντοχή:
Καμία Δράση Σήμερα,
Καμία Θεραπεία Αύριο”
7 Απριλίου2011
Παγκόσμια Ημέρα Υγείας
Δράση= Έλεγχος Λοιμώξεων και
Πολιτική Χρήσης Αντιβιοτικών
Fly UP